Överfört till ASCII av Medtim -------------------------------------- KLINISK HISTORIK av Bo Gerle Behandlingen av psykiska sjukdomar med droger har gamla anor. Egyptier och fenicier gav belladonna mot sömnlöshet och "svarta tankar", Hippokrates kände till verkan av opium och använde denna drog vid behandlingen av mentalt sjuka. På 1850-talet började bromnatrium [natriumbromid] användas som sedativum och hypnotikum och fick senare sin stora betydelse som antikonvulsivum vid anfallsepilepsi. Ungefär 20 år senare introducerades kloralhydrat som hypnotikum och detta farmakon har sedan dess försvarat en plats inom sitt område av psykofarmakologin. Vid början av 1900-talet gjorde barbitursyrepreparaten sin entr‚ och de kom snart att få den största betydelse vid behandlingen av de psykiskt sjuka. De två tidigaste preparaten, dietylbarbitursyra (Veronal), och diallymal (Dial), följdes omkring 10 år senare av fenyletylbarbitursyra (Luminal, Barbifen, Fenemal). Detta sistnämnda farmakon användes till en början även som sömnmedel emn fick sedan en avgjort större betydelse som dagssedativum pch antiepileptikum, därmed bortträngande bromnatrium från dessa behandlingsområden. Till barbitursyrepreparaten fogades sedan ett par mera intensivt verksamma sedativa, sulfonal och metylsulfonal (Trional), vilka användes mot mera svårpåverkade orostillstånd. De måste emellertid användas med återhållsamhet och försiktighet på grund av risken för hämatoporfyri. I mitten av 1930-talet tillfördes mentalsjukvården en rad nya barbitursyrepreparat, som karakteriserades av snabb nedbrytning i organismen, varigenom faran för ackumulation kunde minskas. Som representanter för dessa nya barbitursyrefarmaka kan nämnas hexemal (Cyklodorm, Hexemal, Phanodorm-calcium), mebumal (Mebumal, Nembutal) och framför allt pentymal (Amytal, Isomyl, Pentymal). Särskilt det sistnämnda har tillvunnit sig en mycket stor popularitet som dagsedativum och hypnotikum. En viss benägenhet att betrakta detta farmakon som "ofarligt" har många gånger bidragit till en alltför frikostighet vid förskrivningen och ett nonchalerande av tillvänjnings- och missbruksrisken. Mentalsjukvården förfogade alltså vid 1930-talets mitt över ett ganska stort förråd av farmaka, huvudsakligen hörande till barbitursyregruppen. De tillgängliga preparaten fann i lägre dos stor användning vid behandlingen av lättare sjukdomstillstånd men även på mentalsjukhusen måste man vid försöken att effektivt behandla psykoser och andra svårare sjukdomsfall lita till dessa hjälpmedel. Svårigheten låg närmast i att uppnå tillräckligt sederande verkan utan att samtidigt ogynnsamt påverka sensoriet. Exempel härpå fann man vid den under mitten av 1930-talet en tid "moderna" behandlingen av schizofreni med stora doser fenemal. Patienterna blev tystare och lugnare men tumlade omkring oklara och hjälplösa. För uppnående av en mera påtaglig och varaktig effekt vid orostillstånd användes på många håll den av Klaesi 1920 introducerade sömnkursen, vid vilken man försätter patienten i ett sömnliknande tillstånd, varur han väckes upp endast vid måltider och för skötsel av hygienen. Metoden är ingalunda riskfri och fordrar noggrann övervakningen. I en lättare modifikation har denna terapi på senare tid med framgång använts i neurosbehandlingen. När Wagner von Jaureggs malariabehandling av dementia paralytica 1917 vunnit insteg och befunnits vara en effektiv behandlingsmetod för en tidigare opåverkbar och fruktansvärd sinnessjukdom, väckte entusiasmen över denna upptäckt även förhoppningar, att man skulle kunna med framgång behandla också andra psykiska sjukdomar med feberterapi. Genom injektion av olika farmaka framkallades temperaturstegring och det pålitligaste av de använda medikamenten var Pyrifer, som var lätt att dosera och gav de minsta biverkningarna. Gynnsamma resultat uppnåddes vid framför allt en del lättare sjukdomstillstånd, även sådana tillhörande schizofrenigruppen. För de mer uttalade psykotiska störningarna gav emellertid denna terapi ingen hjälp. Mot denna bakgrund måste man se den stora entusiasm, som till en början mötte den av Sakel 1933 introducerade insulincomabehandlingen med dess löften om gynnsamma resultat framför allt vid schizofreni. Påfallande förbättringar, och även skenbart tillfrisknande kunde också konstateras i många fall, särskilt i sjukdomens begynnelsestadier. Det rådde inget tvivel om att vårdtiden ofta kunde förkortas och den ogynnsamma utvecklingen av den schizofrena sjukdomen hejdas åtminstone till en tid. Så småningom iakttogs emellertid allt fler recidiv och metoden började betraktas med stigande skepsis. Detta förhållande hade säkerligen mångenstädes sin grund i att behandlingsmetoden som var arbets- och personalkrävande och ingalunda riskfri, icke genomfördes med tillräcklig intensitet och duration. Von Medunas krampteori, vilken också från början lancerades som en behandlingsmetod för schizofreni, var ursprungligen en farmakoterapi med injektion av kamferlösning. Denna utbyttes sedan mot pentazol (Cardiazol), som kunde injiceras intravenöst och som tillät en betydligt säkrare dosering. Effekten på schizofrena tillstånd kunde momentant vara överraskande god och många förbluffande resultat uppnåddes. Effekten var emellertid ej bestående och ganska snart kom denna terapiform att istället få sin allt överskuggande betydelse vid behandlingen av depressioner. Detta blev särskilt förhållandet, sedan den i många avseenden obekväma injektionstekniken kunde utbytas mot 'Bini och Cerletti's' elektrochock terapi, särskilt sedan denna förfinats genom kompletteringen med narkotikum och muskelavslappande farmak. Krampbehandlingen fann även stor användningen vid maniska och andra akuta orostillstånd. Lobotomin enligt Moniz bör även nämnas, även om den ej har karaktären av farmakoterapi. Sedan den införts i vårt land omkring 1950, prövades den på olika psykiska sjukdomstillstånd med inslag av ångest och gav i många fall gott resultat. Även de schizofrena på mentalsjukhusen opererades i ganska stor utsträckning. En hel del bestående tillfredställande och stundom bra resultat erhölls, men framför allt i början uppkom besvärande biverkningar i form av mer eller mindre uttalade defekttillstånd. Den uppnådda förbättringen blev ej heller bestående i en del fall, patienten gled tillbaka i sitt forna sjuka beteende. Sammanfattande kan sägas, att de terapeutiska resurserna inom mentalsjukvården omkring 1950 var otillräckliga i så måtto, att man saknade psykofarmaka, som hade en sedativ effekt utan att samtidigt ogynnsamt påverka sensoriet. Några direkt antipsykotiskt verkande läkemedel stod ej till buds. Barbitursyregruppens farmaka visade därtill en besvärande benägenhet att åstadkomma tillvänjning och missbruk. För mentalsjukhusens stora schizofrena patientklientel, omkring 2/3 av alla intagna, saknades fortfarande farmaka, som kunde åstadkomma en varaktig förbättring och ett åtminstone socialt tillfrisknande. Det vid denna tid i allt större omfattning påbörjade arbetet att med sysselsättnings- och miljöterapi gynnsamt påverka de schizofrena strandade på de sjukas autism, negativism och allmänna schizofrena "demens", som resttillstånden då kallades. Det fanns alltså ett stort behov av nya farmakologiska hjälpmedel för mentalsjukvården, när de betydelsefulla upptäckterna av fentiazinpreparatens och Rauwolfiadrogens psykofarmakologiska egenskaper gjordes inom kliniken vid början av 1950-talet. --- Som första fentiazinpreparat prövades prometazin, Lergigan, vid behandling av psykoser. Vissa förbättringsresultat uppnåddes men inga sensationella. Den stora förändringen inträdde i och med att klorpromazin (Hibernal, Largactil, Klorpromex), introducerades i den kliniska terapin. Detta skedde den 26 maj 1952, då Delay, Deniker och medarbetare vid firandet av Soci‚t‚ M‚dico-Psychologique:s 100-årsjubileum framlade resultaten av de första kliniska prövningarna. Inom kort publicerades ytterligare fem arbeten från samma klinik, St. Anne i Paris, i vilka redogjordes för uppnådda resultat vid behandlingen av akuta orostillstånd och kroniska psykoser. Från början av år 1953 fanns klorpromazin i marknaden och prövades snart över hela världen. Hurexplosiv utvecklingen på detta område redan från början var framgår av Denber's uppgift i juli 1955, att han uppskattade antalet patienter världen över, som behandlats eller behandlades med klorpromazin, till 5 miljoner. I början av 1956 fanns redan över 3000 arbeten publicerade över detta farmakon och dess kliniska användning. En tid efter det att de första arbetena rörande klorpromazins användbarhet inom mentalsjukvården publicerats, offentliggjordes resultaten av kliniska försök med extrakt ur Rauwolfia serpentina Benth. En av denna växt framställd drog var sedan länge känd i Indien som ett verksamt medel mot hypertoni och psykiska störningar. Meddelanden härom av engelska läkare hade emellertid ej väckt någon större uppmärksamhet i Europa. Nu publicerade Kline i USA i februari 1954 och några månader senare Delay, Deniker och andra franska forskare gemensamma erfarenheter rörande verkan av reserpin (Reserpin, Serpasil, Serpedin), den verksamma substansen i drogen, två år tidigare isolerad på Cibas laboratorier i Basel. Reserpin fick också snart en vidsträckt användning inom mentalsjukvården. Konkurrensen med klorpromazin var hörd och på en del håll hävdades till en början, att båda dessa farmaka voro lika effektiva i psykosbehandlingen. Klorpromazinet torde dock ganska snart ha framträtt som det mest verksamma. de redan tidigt iakttagna toxiska biverkningarna främst ikterus, agranulocytos och de ej minst för personalen mycket besvärande allergiska hudmanifestationerna gjorde det många gånger nödvändigt att återgå till reserpin. Även detta farmakon visade sig emellertid kunna ge besvärande biverkningar såsom extrapyramidala symtom och depresssionstillstånd, detta också vid en tämligen ringa dos. I okober 1955 avhölls i Paris det "klassiska" symposiet, Colloque international sur la chlorpromazine et les m‚dicaments neuroleptiques en th‚rapeutique psychiatrique. Bidrag lämnades av 250 deltagare från hela världen och under de tre mötesdagarna svallade entusiasmens vågor högt. Många tyckte sig ha funnit en psykiatrins panac‚ och berättelserna om lyckade behandlingsresultat var legio. Men även om en del goda resultat rapporterades från behandlingsförsök vid neuroser och liknande sjukdomstillstånd, var det ej att taga fel på att glädjen var allra störst bland representanterna för läkare vid de stora mentalsjukhusen. Dessa sjukhus med sina många patienter och få läkare hade förut i största utsträckning varit präglade av vanmakten inför behandlingsuppgiften. Detta gällde särskilt det dominerande schizofrena klientelet. Framför allt behandlingen med klorpromazin hade medfört en snabb och genomgripande förändring av detta klientel. Det är därför helt naturligt, att den allmänna entusiasmen bars upp ej minst av läkarna från franska och amerikanska sjukhus, där förändringarna blivit kanske mest i ögonenfallande. Men även de nordiska deltagarna kunde med berättigande konstatera den betydande omvälvningen inom arbetet på mentalsjukhusen. Det uppstod snart ett behov av att inordna de nu tillgängliga psykofarmaka i en enhetlig nomenklatur, men enighet var svår att uppnå. Från amerikanskt håll vill eman införa termen "tranquilizers", närmast med tanke på den goda effekten på psykiska orostillstånd. Man skilde sedan mellan "major tranquilizers" av typen klorpromazin och reserpin och "minor tranquilizers", till vilka räknades de klassiska sedativa liksom senare tillkomna preparat av samma verkan. Delay opponerade häremot med tanke på de nya farmakas antipsykotiska verkan vid schizofreni. Han föreslog termen neuroleptika och anförde som karakteristiska egenskaper på ett neuroleptikum: 1. egenskapen av psykoleptikum utan hypnotisk verkan, 2. den hämmande effekten, på excitation, agitation och aggression samt reduceringen av det maniska tillståndet, 3. verkan på vissa akuta psykoser liksom på de experimentellt framkallade psykoserna, 4. betydelsen av de psykomotoriska, neurologiska och neurovegetativa manifestationerna samt, 5. den dominerande aktionen på de subkortikala centra. Med tranquilizers ville han beteckna de nya sedativa och med hypnotika de gamla barbitursyrepreparaten. Sedan de två första neuroleptika införts i det kliniska arbetet, dröjde det endast några år, innan en rad nya preparat började introduceras. --- Här skall endast nämnas några exempel på de i vårt land mera allmänt använda neuroleptika. Levomepromazin (Nozinan), användes vid psykosbehandlingen, ej minst på grund av sin egenskap som ett gott hypnotikum, perfenazin (Trilafon), är ett kraftigt verkande neuroleptikum, som kan ges i små doser och ändå uppnå god effekt, biverkningar i form av extrapyramidala symtom är dock vanliga, trioridazin (Malorol), finner särskilt användning i de fall, där man är angelägen undvika en hämmande och "nedpressande" verkan. Med fentiazinerna besläktade är klorprotixen (Truxal), med användning kanske framför allt vid lättare fall och klopentixol (Sordinol), som till sin effekt mest liknar klorpromazin och som i en del fall av hebefreni synes vara det bästa preparatet. Haloperidol (Haldol), är utan farmakologisk släktskap med fentiazinerna ett neuroleptikum med kraftig verkan vid låg dosering. Även här finns en tendens till extra-pyramidala biverkningar, om adekvat dos överstiges. Detta farmakon saknar eljest de biverkningar, som iakttagits vid vissa fentiazinpreparat. Upptäckten av neuroleptika och deras betydelse för kliniken medförde även som en mycket betydelsefull effekt en ökad farmakologisk, biokemisk och psykiatrisk forskning med syfte att söka närmare bestämma dessa farmakas verkningsmekanism och därmed också de somatiska orsaksfaktorerna för de psykiska sjukdomarnas uppkomst. Detta ledde även till ett behov av ökat tankeutbyte och samarbete mellan olika forskningsgrenar och institutioner. Otaliga symposier och föreningssammmanträden har sedan 1954 ägnats åt dessa problem. En världsomfattande organisation, Collegium internationale neuro-psycho-pharmacologicum sammanträder sedan 1958 vartannat år för att dryfta nytillkomna psykofarmaka och på senare år huvudsakligen problem i samband med farmakologisk och klinisk forskning. I Skandinavien har bildats Skandinavisk Selskab for psykofarmakologi, som varje år sammanträder i Köpenhamn med likartat syfte. Dessa sammanträden inom en intim ram får sitt särskilda värde genom sina öppna diskussioner och den fria och produktiva samverkan mellan representanter för forskning, klinik och läkemedelsindustri. Kort tid efter upptäckten av neuroleptika gjordes iakttagelser av en euforisk effekt vid farmakologisk behandling av lungtuberkulos med iproniazid. Kline offentliggjorde år 1957 ett arbete, där han påvisade, att detta farmakon gav effekt vid behandling av depressioner, även sådana av manisk-depressiv natur. Han skapade i detta sammanhang den ominösa beteckningen "lyckopiller". Samma år meddelade Kuhn, att han nått goda resultat vid behandling av endogena depressioner med imipramin (Tofranil). På iproniazid (Marsilid), följde en rad likartade preparat med den gemensamma beteckningen MAO-hämmare på grund av deras hämmande inflytande på oxidationen av monoaminerna. Dessa farmaka möttes till en början med stort intresse och deras gynnsamma inverkan på depressioner kunde verifieras vid följande kliniska prövningar. På grund av de allvarliga biverkningar, som började uppträda med ökande frekvens, har denna grupp utmönstrats ur den farmakologiska arsenalen inom mentalsjukvården. Tillgängligt är nu endast nialamid (Nialamid och Iproniazid), vilket senare användes som tuberkulostatikum. Imipramin är en representant för gruppen tymoleptika, till vilken även hör amitriptylin, (Saroten, Tryptizol), och trimipramin (Surmontil). Tymoleptika har sedan sin tillkomst erövrat en framstående plats inom psykofarmakologin och konkurrerar i stor utsträckning med elektrobehandling av depressiva sjukdomstillstånd. Beteckningen "lyckopiller" måste emellertid betraktas som mycket olycklig även om den efter en depression tillfrisknade patienten erfar en stark känsla av lättnad. Klorpromazin och reserpin jämte större delen av deras efterföljare fick sin huvudsakliga användning inom behandlingen av psykoser och andra mer uttalade former av psykisk sjukdom och abnormitet. Icke minst på grund av sin tendens att ge subjektiva obehag lämpade sig dessa farmaka ej i samma grad som sedativa eller hypnotika vid lättare psykiska sjukdomstillstånd. Men även på dessa områden gjordes nya upptäckter, som framträdde endast kort tid efter neuroleptikas genombrott. År 1955 publicerade Selling och Borrus arbeten rörande ett nytt sedativum meprobamat (Cirponyl, Equanil, Meprobamat, Meproban, Miltown, Pertranquil, Reostral, Restenil), som visade sig ha en sederande, ångestdämpande och muskelrelaxerande effekt. Detta farmakon kunde även användas som hypnotikum, särskilt för åldringar. Från början påstods, att någon risk för tillvänjning eller missbruk ej förelåg. Detta farmakon kallades ett "nervernas aspirin" och såldes under den första tiden utan recepttvång. Dess spridning blev på många håll enorm och Delay säger träffande, att det utvecklades en "toxicomanie sociale". Tyvärr visade det sig snart, att tendenser till tillvänjning och missbruk ej var så ovanliga och preparatet blev receptbelagt. Fortfarande användes emellertid meprobamat i stor utsträckning som ett gott sedativum och det har utgivits en rad kombinationspreparat med fentiazinpreparat, analgetika m.m. Nya sedativa med samma användningsområde som meprobamat har lancerats. Det mest använda torde vara klopoxid, Librium, vars ångestdämpande verkan anges vara större, samtidigt som risken för tillvänjning och missbruk synes mindre. Man får emellertid ej bortse från denna risk, vilket senare erfarenheter visat. En vidare utveckling av detta farmakon är diazepam (Stesolin, Valium), med starkare verkan. Slutligen ska nämnas klormetiazol (Heminevrin), med starkt sederande och hypnotisk verkan använt både vid behandlingen av akuta psykiska orostillstånd, ångestneuroser och sömnrubbningar. [Preparaten ovan är exempel på sk bensodiazepiner] På ett område har utvecklingen ej varit lika omfattande eller burits av samma entusiasm. Detta gäller psykostimulantia i trängre mening. De förhoppningar som knöts till fenopromin [amfetamin] som ett antidepressivum, infriades ej. Preparatet fick istället användning vid olika trötthets- och svaghetstillstånd. Det saluföres nu i form av Amfetmin och har sin huvudsakliga användning vid narkolepsi och asteniska tillstånd hos gamla. Detsamma gäller metylfenidat (Ritalina), och dess isomer (Lidepran). Slutligen är att nämna psykotomimetika, de farmaka, som framkallar psykosliknande symtombilder hos patienten. Från tidigare psykofarmakologi är kända drogerna haschisch och mescalin. Under en viss tid knöts stora förhoppningar till användbarheten i forskningen av de "modellpsykoser" av schizofrenliknande natur, som man kunde åstadkomma hos en patient och vilka reagerade gynnsamt på klorpromazin. Man erhöll även ytterligare psykotomimetika i de syntetiserade farmaka lysergid (LSD25) och fencyklidin [PCP]. Modellpsykoserna fick emellertid näppeligen den betydelse man väntat sig för utforskningen av schizofreni. Det visade sig emellertid, att de nya syntetiska farmaka av denna art kunde användas för underlättande av psykoterapi. --- För närvarande karakteriseras psykofarmakologin ej i så hög grad av presebtation och utprövning av nya farmaka. Kliniken har fått en högst behövlig andhämtningspaus, vilket dock ingalunda är detsamma som en inaktivitet. Det bedrives tvärtom en betydande forskning i syfte att nå fram till en kännedom om, vilka områden som är de adekvata angreppspunkterna för olika farmaka. Man är ej längre nöjd med att "slå i blindo" utan önskar ett säkert mål för varje terapeutisk aktivitet. Samtidigt eftersträvar man att förfina det kliniska bedömningsinstrumentet. Även om testbatterierna ej kan ersätta en klinisk bedömning, har vid denna senare bedömning så många fel gjorts och placeboeffekten både på patienter, personal och läkare ibland varit så stark att en allmän önskan finns att skaffa kliniken ett pålitligare värderingsinstrument. Behovet att klara kliniska definitioner framträder också alltmer, det är en besvärande diskrepans mellan farmakologins distinkta definitioner och klinikens suddiga bilder. En betydande förbättring av relationerna mellan grundforskningens och klinikens representanterhar emellertid inträtt på senare tid.